13.心脑血管药物中间体阿托伐他汀M4绿色合成工艺.doc

项目名称：心脑血管药物中间体阿托伐他汀 M4 绿色合成工艺 推荐等级：河南省科学技术进步三等奖 项目简介 1.项目背景 近年来，由于中国及发展中国家的生活水平不断提高，高血脂患者不断增加。 据统计，截至 2015 年，我国高血脂患病人数已高达 1.8 亿，35 岁以上的人群中有 3000 万人患有高血脂症。预计在未来 20 年内，我国将面临高血脂、高血压、高血 糖、高血粘和中风的较大规模流行。专家预计，到 2020 年因心血管疾病死亡的人 数将占到全球死亡人数的 36%，成为威胁人类健康的第一杀手。作为治疗心血管 疾病和降血脂的主要化学药物的他汀类药物市场的需求量将持续呈上升趋势。 阿托伐他汀钙是降脂类药物的一种，阿托伐他汀 M4 是生产该类药物阿托伐 他汀钙（商品名立普妥）的重要中间体（主环），它的市场容量和降脂类药的市场 容量紧密联系在一起，该产品在医药领域使用量大，大型企业比中、小型企业使 用量多，而且能够长时间保持一定的使用规模。 阿托伐他汀 M4 国内外传统的生产工艺由于操作危险，产品中杂质数量和含 量难控制，产品后处理复杂，使用高毒性溶剂和昂贵且效率低的催化剂，废水量 大且成份复杂，污水处理难，成本高，不符合绿色环保的时代要求。 针对以上技术不足，公司集中技术力量，加大对该项目研发投入，并与许昌 学院化学化工学院合作，开展联合攻关。经过 4 年深入研究，从工艺路线到仪器 设备逐步更新，目前已建成集先进生产工艺技术、自主知识产权新设备、能源节 约、环境友好、成本低廉的一套生产高品质阿托伐他汀 M4 的绿色生产线。 2.主要技术内容 心脑血管药物中间体阿托伐他汀 M4 绿色合成工艺在传统的生产工艺的基础上 进行高效合成研发与创新，合成工艺区别于《阿托伐他汀中间体合成的研究》， 《阿 托伐他汀钙中间体和几个基于氨基酸的有机小分子催化剂的合成》、《阿托伐他汀 钙合成路线》、4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺的新合成方法 (CN101307009)、Preparation of an Atorvastatin intermediate(WO2007/029217)等国内 外文献公开的合成方法和其他厂家的生产工艺。 心脑血管药物中间体阿托伐他汀 M4 绿色合成工艺的创新性和先进性体现在： 1）、自主研发异丁酰乙酰苯胺合成技术 异丁酰乙酰苯胺合成中摒弃了甲苯溶剂和乙二胺催化剂，加大苯胺的使用量， 从而加快了反应速率，收率达 96%以上，得到的产物杂质少、含量在 98%以上， 可节约溶剂和催化剂用量达 63%，苯胺可回收再利用，生产成本下降 20%，减少 废气和废水的排放，整个生产过程符合清洁生产要求。 本技术中过量的苯胺同时起到三种作用---原料、溶剂、催化剂，既提高了反 应速率，节约了反应时间，节省了能源用量，又以过量的反应原料为催化剂和溶 剂，避免了乙二胺催化剂的使用，省去了专门溶剂，同时增加了转化率。反应过 程中进一步将生成的甲醇以减压蒸馏的方式分离出来，提高了反应转化率和收率。 克服了仅靠高温蒸馏出甲醇而带来的原料与反应产物分解等问题，得到产物杂质 少、含量高。在室温条件下苯胺可回收套用，克服了甲苯以高温精馏的方式回收 套用的诸多缺点，如温度高，部分残余杂质分解，导致精馏困难。 2）、自主研发控制脱氟杂质技术 以 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-（苯甲烯基）戊酰胺和对氟苯甲醛为原料合成 4氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-1-γ-氧-N，β-二苯基苯丁酰胺，通过加入分子筛，控制了反 应体系内的水分，抑制了产品中脱氟杂质的生成，使脱氟杂质的含量控制在 0.1% 以下，明显提高了产品纯度。 本项目开发了在反应体系引入脱水剂，降低了反应体系的水分，控制脱氟杂 质含量的新机理，在反应体系中加入所投主原料的 5 %～30 %的脱水剂，控制反 应体系内的水份，从而降低减少产品中脱氟杂质的生成。利用此种工艺可将脱氟 杂质控制在 0.1%以下，产品含量达 99.0%以上。产品结晶后，可通过离心、水洗 等方法来分离去除加入体系内的脱水剂，脱水剂可活化再利用。 该工艺设计合理，在阿托伐他汀 M4 中脱氟杂质的控制方面有创新，达到国 内领先水平。 3）、开发实用新型设备 开发真空上料包装系统，解决了本项目中粉末固体包装中进行人工粉碎、混 匀、输送、装料而导致的劳动强度大、工作环境污染和物料严重浪费的问题，从 而提高工作效率，实现工作环境的无尘化，同时杜绝物料的浪费。 开发螺杆真空和罗茨真空联合改造的真空机组装置，既可实现溶剂和回收、 物料的运转，又可进行高真空蒸馏，可满足一个车间的多种真空需要，避免了在 多种真空之间的设备和管道的转化和更换，具有结构简单、成本低廉、低噪音、 耗电量低、自动控制、真空度高、功能多样的优点。 开发玻璃钢旋流板尾气吸收塔，集中了玻璃钢吸收塔和旋流板塔的优点，提 供更加适用于本项目尾气处理的新型尾气处理装置，经久耐用、耐腐蚀、占地面 积小、净化效率高。 开发真空废气处理装置，克服洗气塔处理存在处理速度慢、不能满足车间的 生产节奏和周期、无法在已有的处理流量的基础上提高的问题，提供具有成本低、 结构简单、处理速度快、吸附效果好、除尘除酸效果好的废气处理装置。 开发活性炭吸附排污装置，是一种废气排放达标的前处理装置，解决了该项 目生产中废气含有粉尘等固体颗粒、腐蚀性的酸性气体、易分解的有毒气体等剩 余物，依靠简单的颗粒过滤、吸附无法通过洗气塔达到标准的技术难题。 心脑血管药物中间体阿托伐他汀 M4 绿色合成工艺具有操作简便、反应条件温 和、收率高、产品质量稳定、原料回收利用率高、环境污染少、生产成本低等特 点，易于实现工业化生产。 3.授权专利情况 该项目目前已授权发明专利 1 项，实用新型专利 5 项 4.主要技术经济指标 目前国内尚未有该产品统一的标准，我公司制定了该产品的企业标准 （Q/XYCH003-2013）； 5. 应用推广及经济效益情况 目前已合计生产阿托伐他汀 M4 550 吨，实现工业产值共约 3.5 亿元，推算可 生产上游产品心脑血管药阿托伐他汀钙 670 吨，实现工业产值约 12.5 亿元；已累 积节约甲苯溶剂约 79.5 万吨，乙二胺约 25 万吨，减少废气排放约 0.3 万吨，减少 废水排放约 6.5 万吨。按每吨阿托伐他汀 M4 生产耗标准煤 1.36 吨计算，本项目 已累积节约能源利用标准煤折合 2.4 万吨，减排二氧化碳约 8.4 万吨，减排二氧化 硫约 0.228 万吨。 6.社会效益情况 本项目改善了生产条件及环境， 为生产高端市场所需的高品质阿托伐他汀 M4、 促进医药中间体行业的可持续发展、心脑血管药物产业链的形成提供重大技术支 撑。 推广应用情况 心脑血管药物中间体阿托伐他汀 M4 绿色合成工艺合成的阿托伐他汀 M4，能 够规模化生产，生产产品符合标准 Q/XYCH003-2014 要求。本合成路线避免了溴 素的使用，使生产过程更安全、更环保。使用脱水剂（分子筛）可有效解决控制 产品中脱氟杂质的生成问题，可将产品中脱氟杂质控制在 0.1%以下，产品结晶后， 可通过离心、水洗等方法来分离。真空上料包装系统、螺杆真空机组、玻璃钢旋 流板尾气吸收塔、真空废气处理装置等实用新型设备的开发应用，提高溶剂回收 率，减少废气、废水、废渣的排放。产品用于心脑血管药阿托伐他汀钙的合成。 本科技成果自研发成功后，河南豫辰药业股份有限公司已将该技术转化应用 于生产。2013 年至 2016 年，已合计生产阿托伐他汀 M4 550 吨，实现工业产值共 约 3.5 亿元。近三年的新增销售额累计 1.8 亿元，新增利润 4500 万元。节约溶剂 和催化剂用量达 63%，产品中脱氟杂质控制较同类产品提高 0.5%，产品合格率提 高 5%，溶剂回收率提高 72%，生产成本下降 28%，折合节约生产成本约 80～85 元/kg。 项目可年产 500 吨阿托伐他汀 M4， 每年可实现销售收入 1.75 亿元， 利税 4000 万元。 经浙江海正药业股份有限公司等用户试用表明，该项目产品纯度高，颗粒均 一，相关杂质含量低，产品质量稳定。 本技术的产品经江苏中汇进出口有限公司销售至国外（美国、印度、欧盟 等），为国际国内医药中间体市场提供安全、优质的阿托伐他汀 M4 产品，提高 了国内阿托伐他汀钙在国际市场的竞争力。 主要应用单位情况表 应用单位名称 应用技术 应用的起止时 间 应用单位联系人/电话 推广应用情况 河南豫辰药业 股份有限公司 阿托伐他汀 M4 绿色合成 工艺 2013.01-2016. 12 鲁军强/13598960577 操作简单、收率高、 三废少 江苏中汇进出 口有限公司 阿托伐他汀 M4 产品 2014.01-2016. 12 袁芸/025-83315169 产品纯度高，杂质含 量低 浙江海正药业 股份有限公司 阿托伐他汀 M4 产品 2015.02-2016. 12 杨志伟 /0576-88827984 各项性能指标稳定 许昌珂华化工 有限公司 阿托伐他汀 M4 绿色合成 工艺 2016.09-2017. 03 傅晓玉/13939672259 收率高、三废少 曾获科技奖励情况 获奖项目名称 获奖时间 奖项名称 阿托伐他汀 M4 生 2013 年 7 月 产新工艺 10 日 许昌市科技 进步奖 奖励等级 主要获奖人 （前 5 名） 授奖单位 二等奖 郭学超、严 方、 谢玲玲、许元栋、 王雅苹 许昌市人民政府 主要完成单位 第一主要完成单位：河南豫辰药业股份有限公司 第二主要完成单位：许昌学院 创新推广贡献 第一主要完成单位：河南豫辰药业股份有限公司设立有 “河南心脑血管药物 中间体技术研究中心”，又与许昌学院联合成立河南豫辰生物医药实验室，组成课 题组对该项目进行科技攻关。该课题组拥有专职科研人员 9 人，成员多为具有丰富 的科研经验人员或硕士及以上学历者。另外，豫辰公司还拥有专用的中试车间、车 间，有外聘生产现场工作经验和组织能力强的高级工程师数人，专职负责阿托伐他 汀 M4 产品由小试到中试、中试到正式产业化生产的相关工作。 在吸收先进技术，确定本产品的总体技术方案，经过充分的前期调研工作，对 本项目工艺进行了深入的研发和中试，已获得授权专利 6 项，已受理发明专利 2 项， 并通过生产销售取得了良好的推广应用效果。 第二主要完成单位：许昌学院选派牛亮峰博士、鞠志宇博士、李公春硕士到联 合实验室与豫辰药业组成课题组对该项目进行科技攻关。 牛亮峰博士、鞠志宇博士一直与河南豫辰药业股份有限公司合作开发药物及药 物中间体工艺路线，指导许昌学院-河南豫辰生物医药联合实验室员工开展工艺研 究。2014 年 8 月-2015 年 12 月许昌学院选派牛亮峰博士到河南豫辰药业股份有限公 司挂职锻炼担任副总经理，期间配合质检部、生产部、研发部开展工作。协调指导 本项目的科研人员开展实验方案设计、工艺条件优化、杂质结构确证和产品质量分 析，发表论文 2 篇。 九、主要知识产权证明目录 知识 产权 类别 知识产权具 体名称 发明 专利 一种-4-甲基 -4-氧代-N苯基戊酰胺 的制备方法 ZL200810 141040.2 一种粉末固 体真空上料 包装系统 授权日期 专利有 证书编号 权利人 发明人 2012.06. 27 CN101387 906B 河南豫辰 药业股份 有限公司 钱庆生、王尚启、 尚杰超、路明 ZL201620 4916721 2016.05. 26 CN205707 439U 河南豫辰 药业股份 有限公司 刘亚伟、路明、 付影敢、白志娟、 马明丽、鲁永侠 有效 实用 新型 专利 一种螺杆真 空和罗茨真 空联合改造 的真空机组 装置 ZL201620 4916717 2016.05. 26 CN205779 709U 河南豫辰 药业股份 有限公司 李锋军、路明、 石艳彩、段玉强、 崔亚文、朱林帅 有效 实用 新型 专利 一种玻璃钢 旋流板尾气 吸收塔装置 ZL201620 4916736 2016.05. 26 CN205700 052U 河南豫辰 药业股份 有限公司 路明、李锋军、 王心久、王利叶、 刘晓青、刘争 有效 路明、刘涛、张 林、汪长轩 有效 刘玉层、于志刚、 杨豪辉、孙耀辉 有效 实用 新型 专利 授权号 实用 新型 专利 一种真空废 气处理装置 ZL201420 757167.8 2015.04. 29 CN204294 105U 河南豫辰 药业股份 有限公司 实用 新型 专利 一种活性炭 吸附排污装 置 ZL201420 757171.4 2015.04. 29 CN204294 069U 河南豫辰 药业股份 有限公司 效状态 有效 主要完成人情况表 排名 姓名 技术职称 工作单位 对本项目技术创造性贡献 曾获科技奖励情况 主要负责项目的总体设计、实施方案的制定、任务分工与人员调配、组织 1 路明 工程师 河南豫辰药业股 落实等全面工作。主持公司本项目科研分析会，确定最终的实施方案；主持聘 份有限公司 请其他相关专家对本项目提出指导意见；项目完成后组织专家进行评价验收及 无 科技成果转化的督促。5 项专利的主要完成人。 2 3 李锋军 郭学超 工程师 工程师 河南豫辰药业股 份有限公司 河南豫辰药业股 份有限公司 主要负责项目实验部分的方案具体设计及实施。主持本项目科研人员的管 理、实验方案的督促实施，并解决项目实施过程中出现的各种技术问题。2 项 无 目专利的主要完成人，企业标准的主要完成人。 主要负责项目检测部分的方案具体设计及实施。主持本项目检测人员的管 理、检测方案的督促实施，并解决项目实施过程中出现的各种技术问题。项目 无 成果的主要完成人，企业标准的主要完成人。 作为校企合作协调人，协调并指导许昌学院-河南豫辰生物医药联合实 4 牛亮峰 讲师 许昌学院 验室员工开展工艺研究和产品质量分析。主要负责项目检测和工艺条件优化的 方案设计及实施。负责解决工艺过程中杂质的结构确证和项目实施过程中出现 无 的各种技术问题。1 篇论文的主要完成人 5 石艳彩 工程师 6 鞠志宇 副教授 7 王利叶 工程师 河南豫辰药业股 份有限公司 许昌学院 河南豫辰药业股 份有限公司 主要负责项目工艺路线及条件设计，并解决项目实施过程中出现的各种技 术问题。1 项专利的主要完成人。 参与工艺路线改进，指导许昌学院-河南豫辰生物医药联合实验室员工开 展工艺研究。2 篇论文的主要完成人。 主要负责项目工艺路线及条件摸索及三废处理，并解决项目实施过程中出 现的各种技术问题。1 项专利的主要完成人。 无 无 无