肿瘤相关炎症信号网络的调控机制研究.doc

2020 年度国家自然科学奖提名公示表 项目名称 肿瘤相关炎症信号网络的调控机制研究 提名单位 中华医学会 提名奖励及 等级 国家自然科学奖二等奖 主要 完成 单位 单位 1：中山大学肿瘤防治中心 单位 2：中山大学 1.宋立兵（研究员、中山大学肿瘤防治中心、主要贡献: 项目总负责人， 全面负责该项目的组织和实施。代表性论文 1-8 的通讯作者或者（共同） 第一作者。 ） 2.李隽（教授、中山大学、主要贡献：肿瘤非可控性炎症微环境调控机制 研究部分的主要负责人之一。指导并组织研究发现炎症信号通路 NF-κB 在食管癌中持续性激活的分子机制，为非可控性炎症促肿瘤恶性发展增添 了新的科学依据。代表性论文 1、3、4、8 的通讯作者。 ） 主要完成人 3.林楚勇（副研究员、中山大学肿瘤防治中心、主要贡献: 肿瘤非可控性 （职称、 完成 炎症微环境调控机制研究部分的主要参与人之一。作为主要参与人研究发 单位、 贡献情 现脂筏在膜受体/IKK 信号体信号传导中的新功能，以及核内 NF-κB/p65 的活性调控机制。为肿瘤 NF-κB 持续性激活的分子机制提供新的科学依 况） 据。论文 4-8 的（共同）第一作者。） 4.王曦（教授、中山大学肿瘤防治中心、主要贡献: 参与 AGK 调控 STAT3 级肿瘤进展的研究。论文 2 的第一作者。 ） 5.龚慧（助理研究员、中山大学、主要贡献: 作为主要参与人研究发现脂 筏在膜受体/IKK 信号体信号传导中的新功能，以及核内 NF-κB/p65 的活 性调控机制。为肿瘤 NF-κB 持续性激活的分子机制提供新的科学依据。 论文 1 的共同第一作者。论文 4 和 8 的参与作者。） 提名 意见 炎症与肿瘤的发生发展密切相关。相比于正常生理情况下的炎症，肿 瘤相关炎症体现出不可控性激活，并与肿瘤细胞间形成恶性反馈环， 从而促进肿瘤进展。该项目围绕“肿瘤相关炎症信号通路 NF-κB 和 STAT3”为核心开展了系列研究工作，寻找肿瘤相关炎症信号网 络调控的关键调控因子，揭示了肿瘤非可控性炎症微环境形成和维持 的调控机制，并且探讨了炎症促进肿瘤生长，增强肿瘤干细胞特性， 促进肿瘤转移的功能和机理。这些研究成果不仅将为肿瘤发生发展提 供新的理论，并且可能为肿瘤的临床诊治提供新的科研依据和药物靶 点。 同意提名该项目参加 2020 年国家自然科学奖二等奖评审。 炎症是肿瘤的十大特征之一。炎症与肿瘤之间存在“炎症微环境→恶性转 化(肿瘤)→肿瘤细胞自身分泌炎症因子并招募炎症细胞→制造炎症微环境”的恶 性反馈环，从而在肿瘤的发生发展中发挥极其重要的作用。然而，肿瘤炎症微环 境是如何形成并维持，进而表现出非可控性特征的机制仍不清楚。 本项目围绕“肿瘤炎症微环境的调控机制及其功能”为核心展开系列研究。 项目探讨了炎症相关主要信号通路 NF-κB 和 STAT3 在肿瘤中持续性激活的调控 机制，为肿瘤非可控性炎症微环境的形成和维持提供理论依据，并为靶向炎症抑 制和治疗肿瘤提供新的药物靶点。主要研究成果包括： 1. 系统研究了肿瘤 NF-κB 和 STAT3 信号通路持续性激活的分子机制。我们研 究发现 miR-182 和 miR-486 可翻译抑制 NF-κB 信号通路负反馈因子，维持通路 持续性激活（JCI, 2012;Cell Res. 2013）;AGK 解除 JH1 与 JH2 的相互作用， 项目 简介 促进 JAK2-STAT3 通路的持续性激活（J Clin Invest.2013；Mol Cancer, 2014）。 这些研究成果为非可控性炎症促肿瘤恶性发展增添了新的科学依据。 2. 率先报道了脂筏蛋白 FLOT-1 在膜受体/IKK 信号体(Signalosome)信号传导中 的新功能。我们发现脂筏蛋白 FLOT-通过维持 TNF 受体 I 型复合体整体性而激 活受体近端 NF-κB 通路的分子机制。 NF-κB 信号激活进一步促进间质内皮细 胞产生血管新生，并招募巨噬细胞参与炎症微环境的塑造（Gastroenterology. 2012）。这些研究成果揭示了 NF-κB 信号通路膜受体近端调控的新机制。 3. 揭示炎症微环境促进肿瘤转移的新机制和关键靶点。发现 TBL1XR1 激活 NFκB 信号通路上调 VEGF-C 因子， 促进食管癌淋巴结转移 （Gut, 2015）；发现 STAT3 上调 miR-508 促进肿瘤远处定植（Nature Comm. 2014） 。这些研究为以 VEGF-C 和 miR-508 为靶点，抑制炎症功能治疗肿瘤提供了科学依据。 本项目共发表 SCI 论文 25 篇。8 篇代表性论文发表在 J Clin Invest.， Gastroenterology，Gut，Nat Commun.，Cell Res 等杂志上。8 篇论文的总影响 因子 IF 为 110.5,其中 7 篇 IF>10，单篇最高 IF 为 19.2。代表性论文（8 篇）共 被他引 324 次，单篇最高他引 92 次。研究成果受到国内外同行专家高度评价和 引用。项目培养长江学者 1 名，国家万人计划领军人才 1 名，国家杰出青年基金 获得者 1 名，广东省杰出青年 1 名。 论 文 1 ： Flotillin-1 promotes tumor necrosis factor-alpha receptor signaling and activation of NF-kappaB in esophageal squamous cell carcinoma cells. Gastroenterology 2012;143(4):995-1005 e12. 论文 2：Acylglycerol kinase augments JAK2/STAT3 signaling in esophageal squamous cells. The Journal of clinical investigation 2013;123(6):2576-89. 8篇 代表 性论 文专 著目 录 论文 3：TGF-β induces miR-182 to sustain NF-κB activation in glioma subsets. J Clin Invest. 2012. 论文 4：miR-486 sustains NF-kappaB activity by disrupting multiple NF-kappaB-negative feedback loops. Cell Res 2013. 论文 5：TBL1XR1 promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. Gut 2015;64(1):26-36. 论文 6：miR-508 sustains phosphoinositide signalling and promotes aggressive phenotype of oesophageal squamous cell carcinoma. Nature communications 2014;5:4620. 论文 7：Acylglycerol kinase promotes cell proliferation and tumorigenicity in breast cancer via suppression of the FOXO1 transcription factor. Mol Cancer. 2014 论文 8：Nkx2-8 downregulation promotes angiogenesis and activates NF-kappaB in esophageal cancer. Cancer Res. 2013